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    USP 通则 1174:粉体流动性的启示
    时间:2019/8/5

     梅喆,夏瑞 药事纵横

    USP40<1174> POWDER FLOW 粉体流动性


    在制药工业中广泛应用的粉体已经有了很多种表征其流动性的方法。有许多药学文献试图将粉体流动性的各种测量方法与生产特性相关联。粉体的行为是多方面的,因此使粉末流动性研究变得复杂。


    本章的目的是综述药学文献中最常见的表征粉体流动性的方法。没有一个单一的简单的测试方法可以充分表征药物粉体的流动性,本章提出了在药物开发过程中有价值的标准化的粉体流动性测试方法。



    表征粉体流动性的四个常用方法是:

    (1)休止角

    (2)压缩系数或Hausner比

    (3)孔隙流速

    (4)剪切池法



    考虑到测试方法和变量的数量,在可能的情况下采用标准化测试方法是有利的考虑到这一目标,下面将讨论最常用的方法,并提出了重要的实验注意事项,并就方法的标准化提出了建议。一般来说,任何测量粉体流动性的方法都应该是实用的、有用的、可重现的、敏感的,并产生有意义的结果。没有一种方法能够充分、完全地表征粉体的流动特性。一个策略是使用多种标准化的测试方法来表征药物科学家所关心的粉体流动性的各个方面。



    休止角


    休止角是颗粒间的摩擦或阻力的一个特性。据报道,休止角结果非常依赖于所使用的方法。这项测试的困难是当形成圆锥时,粉末会结块或者形成空隙,导致物料分层。尽管存在困难,但该方法仍在制药行业中得到了广泛应用,并在文献中展示了在预测生产问题上的价值。


    休止角是个常数,其几种不同的测定方法均是假定物质所形成的锥形是三维立体角度(相对于基底)(简要描述如下)。


    休止角的基本方法

    在文献中有多种休止角测试方法的描述。最常用的测定静态休止角的方法可以根据以下两个重要的实验变量进行分类:


    (1)相对于基底来讲,粉体通过的“漏斗”的高度可以是固定的,或高度可以随着圆锥的形成而变化。

    (2)圆锥的底部直径可以固定或直径可以随着圆锥的形成而发生改变。



    休止角与流动性的关系

    虽然使用休止角来表征粉末的流动性有一些不确定性,但大部分药学文献与Carr 的分类一致,如表1所示。文献中的例子表明,当休止角在40°至50°时能够满足生产要求,大于50°时,这种流动性对生产来讲很少被接受。


    表1. 流动性与休止角对应关系表

    流动性

    休止角(°)

    非常好

    25-30

    良好

    31-35

    一般

    36-40

    合格

    41-45

    46-55

    非常差

    56-65

    极差

    >66



    休止角的实验建议

    休止角不是粉体的固有特性,也就是说,它非常依赖于形成锥体所用的方法。现有文献中提出了以下重要建议:


  • 锥体的峰值可能会受到上部粉末的影响而变形。通过小心地建立粉锥,可以将冲击造成的变形降到最低。

  • 锥体的基底性质影响休止角。建议将粉锥形成在“共同基底”上,这可以通过在粉末层上形成锥体来实现。这可以通过用一个固定的直径和突出的外缘来完成,这样就可以保留一层形成锥体的粉末。


  • 休止角测定的推荐方法

    推荐在保留一层粉末的固定基底上测定休止角。基底应该是无振动的。改变漏斗的高度,小心地形成一个对称的圆锥。当漏斗移动时,应注意防止震动。圆锥形成时,漏斗的高度应保持距离顶部约2-4厘米,以便最大限度地减少粉末对锥尖的影响。


    如果对称圆锥不能成功形成或不可重复,那么这种方法是不合适的。除了上述注入法,还有排出法和动态休止角测定法。


    休止角的测定是测量圆锥的高度和基底并计算休止角α

    计算公式如下:

    tan (α) = 高度/半径


    休止角测定原理



    休止角测定方法的分类



    压缩系数和Hausner比


    近年来,压缩系数及其密切相关的Hausner比已经成为预测粉体特性的简单、快速、流行的方法。物质的堆密度、尺寸和形状、表面积、含水量和粘度会影响压缩系数,所以压缩系数被建议作为间接表征粉末流动性的指标。


    压缩系数和Hausner比通过测定粉末的振实密度和松密度来测定。


    压缩系数和Hausner比的测定方法


    测定压缩系数和 Hausner 比的测定方法有一些差异,但基本的方法是测量(1)未振实的表观体积 V0,(2)振实后的表观体积 Vf。


    压缩系数和Hausner比计算公式如下:

    压缩系数(%)=100×[(V0−Vf)/V0]

    Hausner比= (V0/Vf)


    压缩系数和Hausner比也可以使用松密度(ρbulk)和振实密度(ρtapped)来计算

    压缩系数(%)=100×[(振实密度−松密度)/振实密度]

    Hausner比=(振实密度/松密度)


    对于压缩系数和Hausner比,不同流动状态下的可接受范围见表2 。


    表2. 不同流动状态下的压缩系数和Hausner比

    流动性

    压缩系数(%)

    Hausner比

    非常好

    ≤10

    1.00-1.11

    良好

    11-15

    1.12-1.18

    一般

    16-20

    1.19-1.25

    合格

    21-25

    1.26-1.34

    26-31

    1.35-1.45

    非常差

    32-37

    1.46-1.59

    极差

    >38

    >1.60


    压缩系数和Hausner比的实验考虑

    压缩系数和Hausner比不是粉末的固有特性,非常依赖于所用的测试方法。


    以下重要因素影响着未振实的表观体积V0、振实后的表观体积Vf、松密度ρbulk和振实密度ρtapped的测定:

  • 所用量筒的直径

  • 获得振实密度时敲击粉末的次数

  • 测试中所用物质的质量

  • 振动时样品的转速


  • 压缩系数和Hausner比推荐测量方法

    使用100g测试样品,量筒体积为250mL,也可以使用较少的样品和量筒体积,但是方法中的参数应进行描述。推荐平行测定3次。



    孔隙流速


    物质的流速取决于许多因素,其中一些是粒子相关的,一些与工艺有关。监测物质的孔隙流速是测定粉体流动性的一个较好的方法。尤其重要的是持续监测流动的效果,因为已经发现即使是自由流动的材料仍然会发生脉冲流动模式。也可以观察到容器排空时的流量变化。流速与孔径、粒径和颗粒密度有关。孔隙流速仅适用于可自由流动的物质。


    孔隙流速是单位时间内从容器(量筒、漏斗、料斗)中流出的物料量。流量的测量可以是间断的也可以是连续的。


    孔隙流速测定的基本方法

    测定孔隙流速最常用的方法是基于以下三个重要的实验变量进行分类的:

    (1)用于盛装粉末的容器类型。常见容器有量筒、漏斗、生产设备中的料斗。

    (2)流出孔的尺寸和形状。孔径和形状是测定粉体流速的关键因素。

    (3)测定粉体流量的方法。可以使用带有某种记录装置(条带记录仪,电脑)的电子天平连续测量流量,也可以在离散样本中(非连续测量)进行测量。


    孔隙流速测定方法的变量

    无论是质量流量或体积流量均可以被测定。质量流量的测定比较容易,但它偏重于高密度材料。由于模具填充是有体积的,所以测定体积流量是最好的选择。


    有时需要连接振动器以便于物料从容器中流出,然而这又使得结果的解释变得复杂。已经提出了一种移动孔口装置,以更紧密地模拟旋转压力条件。粉末流过的孔口的最小直径也可以确定。


    孔隙流速的常用规模

    没有通用的规模,因为流量是非常依赖于它的测量方法的,与已发表的结果进行比较是很困难的。


    孔隙流速的实验建议

    孔隙流速不是粉体的固有特性,很大程度上取决于所用的测量方法。文献中讨论了影响这些方法的几个重要因素:


  • 孔口的直径和形状。

  • 容器材料类型(金属、玻璃、塑料)。

  • 粉末床的直径和高度。


  • 孔隙流速的推荐方法

    孔隙流速只能用于具有一定流动性的物质,对于粘性材料是不适用的。使用圆筒作为容器,因为圆筒对流量影响很小。


    这种装置的流速是通过粉末的运动而不是粉末沿容器壁移动来测定的。当粉柱的高度小于柱直径两倍时,粉末流量往往增大。孔口应该是圆形的,圆柱应该是没有振动的。

    柱面尺寸的一般规定如下:

  • 开口直径>颗粒直径的6倍

  • 圆筒直径>开口直径的2倍


  • 使用料斗作为容器可能是合适的,因为其代表了生产情况下的流动性。使用漏斗是不可取的,特别是具有长颈的漏斗,因为流速将由漏斗嘴的尺寸和长度以及漏斗的长颈和粉末之间的摩擦力决定。一个截短的圆锥可能是合适的,但是流量会受到粉壁摩擦系数的影响,选择合适的材料是一个需重要的考虑因素。


    对于圆筒的开口,应使用一个平板,可以选择不同的孔板直径来提供最大的灵活性,从而更好地保证粉末的流动模式。流量测量可以是间断的或连续的。使用电子天平的连续测量可以更有效地监测瞬时的流量变化。



    剪切池法


    为了将粉体流动性研究和料斗设计放在更根本的基础上,各种粉末剪切试验机和更彻底和准确的测定粉体流动性质的方法被开发。剪切池法已广泛用于制药物料的研究。


    在这个方法中,各种有用的参数可以获得,包括代表剪切应力-剪切应变关系的屈服轨迹、内摩擦力角、无约屈服强度、抗拉强度以及各种推导参数,如流动因子和其他流动性指数。由于能够更精确地控制实验参数,流动性也可以被确定为合并时间和其他环境条件的函数。该方法已被成功用于确定料斗的临界参数。


    剪切池的基本方法

    一种类型的剪切池是水平剪切的圆柱形剪切池,这种方法在较低的固定基底和剪切单元环的上可移动部分之间形成一种剪切面。


    环形剪切池的设计提供了一些优于圆柱形剪切池的特点,包括需要较少的物料,然而,缺点是它会造成粉体床不能均匀地剪切,即在环的外侧的物料比内部物料多。第三种类型的剪切池(板式)是在较低的固定粗糙表面和可移动的上部粗糙表面之间有一层薄薄的粉末。


    Jenike剪切实验装置示意图


    Jenike 实验法的基本原理图


    环形剪切实验法


    Schulze 剪切实验装置原理图


    平行平板型剪切实验装置图


    所有剪切池的方法都有其优点和缺点,本章不做详细的论述。与用于表征粉体流动性的其它方法一样,在文献中描述了许多变量。


    一般来说,剪切池法的一个显著优点是更大程度的实验控制。该方法是非常耗时的,且需要大量材料和有经验的操作员。


    剪切池法的建议

    许多现有的剪切池装置和测试方法提供了大量丰富的数据,可以很有效地利用这些数据来表征粉体流动性。它们也有助于设计设备,如料斗和料仓。


    由于可利用设备和实验程序的多样性,在这一章中没有关于使用方法的具体建议。建议采用剪切池法对粉体流动特性进行描述时,应包括对设备和方法的完整描述。



    总结


    (1)测量休止角是固体制剂研发中判断粉体流动性的最常用方法,许多制剂研发人员通过测量休止角获得对粉体流动性的大致判断。然而休止角法具有如下缺点:

    ①粉体在无压力的条件下的测定,不能代表实际的生产条件。

    ②反映了粒子间的相互作用并未揭示粒子自身性质。

    ③测量结果依赖于测定的设备和条件,可重复性较差。


    (2)压缩系数和Hausner比具有计算简单,能快速比较药物有效成分、辅料、处方流动性差异的优点,如在胶囊生产中具有重要应用价值但也有其缺点:

    ①压缩系数和Hausner比不能精确反映不同类型材料粉体的实际流动性。

    ②尽管USP<616>收录了标准化的测定堆密度和振实密度的方法,但缺少对外部压力的控制导致振动压实过程的随机性。


    (3)孔隙流速法具有如下缺点:

    ①测定流速受实验条件如孔直径的影响非常大,设定的孔径不同,测得流速不同。

    ②对粉体中颗粒间吸附力较强,无法流动的粉体不能测量。


    (4)在测量粉体流动性的方法中,剪切池法是一种可量化、重现性好的方法,但其缺点是:

    ①测试所需粉体量较多。

    ②测试花费时间较长。

    ③需要设备。

    但剪切法基于更基本的理论,比前面所述的简单方法能够提供更可靠的结果。




    固体制剂开发过程中,有时会遇到在实验室小试阶段能够顺利流动的粉体,一旦进行中试放大和车间生产中常发生流动不佳的问题,导致产品质量不一致,严重时甚至无法继续生产。药物生产过程中,粉体的转移如粉体从漏斗中通过、在混合器中混合和倒出、以及充填胶囊和压片机冲模都与药物粉体的流动有关。粉体的流动本质是粉体中粒子受力的不平衡。


    对粒子受力分析可知:重力,颗粒间的黏附力、摩擦力,静电力等均对粒子作用,其中重力和颗粒间黏附力对粉体流动的影响最大。粒径分布和颗粒形状已被证实会影响粉体的流动性;此外温度、含水量、电性、堆密度、粘结指数、内部摩擦系数等因素也被认为对药物粉体的流动性产生影响。


    由于诸多因素会影响粉体的流动性,而药物粉体的流动显著影响粉体混合的效率、生产速率和制剂的均一度。因此,采用科学有效的方法测量药物粉体流动性,考察粉体流动性的影响因素,将有助于这些问题的解决。


    对粉体学基础进行研究,深入理解物料的“结构-性质”及其与处方、工艺、设备、产品质量的关系,是固体制剂开发中的一个关键步骤。对剪切池法在测量药物粉体流动性方面的应用进行分析研究,将会使研究人员加深对制药领域中粉体流动性的影响因素和改善方法的理

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