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    职业接触限值设定策略分享
    时间:2019/9/20

     闫立勇 奥星密闭科技


    前言
    由于HPAPI具有以下显著的疗效和特点,目前已进入高速发展期:

    1.选择性非常好的靶向特征,比其他的药物能够更准确、更具有选择性的靶向染病细胞,并减少与正常细胞的接触;

    2.在低剂量下达到高药效的特点,因此对某些特定疾病疗效极高;

    3.能够与抗体-药物偶联剂结合使用;

    由于HPAPI已知的产品特性风险,美国、欧盟、中国、WHO、PIS/C、ISPE等国家的药品监管机构和组织已经给予了高度的关注,并相继出台了相应的法规和指南,以规范HPAPI的生产,保证疗效的同时保护操作者的身体健康。


    01
    高危害药物的危害


    对人体或动物有下列六种的毒害中的一种或多种:
  • 致癌性
  • 致畸性或其它的发育毒性
  • 生殖毒性
  • 低剂量情况下的器官毒性
  • 基因毒性
  • 新药的结构和毒性特性,参照现有的药物用上面的原则测定其危害性

  • ISPE建议识别危害药物并按照风险评估排序的标准,通常包括:
    1.  基因毒性化合物是已知的或极有可能使人致癌的物质
    2.  在低剂量给药时会产生生殖和/或发育影响的化合物
    3.  在低剂量给药时会产生严重的靶器官毒性,过敏性休克,或其他重大的不良反应的化合物

    02
    高危害药物的职业暴露限制设定


    为保护操作者和研发人员,如能做到与HPAPI零接触是最佳的,但显然是不可能实现的。但可以依据药物的OEL值,经济合理的选择合适的策略使操作人员实际日吸入有害物质量RDI不超过可允许摄入量ADI,达到保护人员健康的目的因此必须对职业暴露限度制定一个科学、稳健的限值。

    职业接触限值 (OEL)定义:某种HPAPI的最大空气悬浮粒子浓度,在该浓度下几乎所有操作人员能够日复一日的反复接触该污染物,且不会造成不良反应。

    职业接触限值设定并不是一个新的概念,并经历了如下的发展阶段:
    1. 1940年美国政府工业卫生学家会议(ACGIH)颁布了最早的工作场所接触限值 (TLVs);
    2.  1960年化学药剂厂家开始设定;
    3. 1970年美国职业安全与卫生管理局( OSHA )将ACGIH 于1968年发布的TLVs作为可执行的限值( PEL );
    4. 上世纪九十年代初制药企业开始设定限值以保护研发人员、操作人员…

    职业接触限值计算方法:
    OEL=(NOELx BW)/(V x PK x SF1 x SF2 x SF3 x SF4 x SF5)

    其中:
    NOEL=未观察到作用水平的剂量
    BW=体重为50 - 70 kg
    V=吸入的空气量10m3
    SF=安全系数,需考虑物种间的差异、个体间差异、毒理研究时长差异、毒性条件校正等

    如何依据OEL值确定高危药品的职业接触范围 (OEB):
    OEL与OEB的对照关系如图:


    但我们在确定高危药品的密闭策略时是否只需要考虑OEL值就可以了呢?答案显然是否定的,因为我们还需要综合考虑生产批量、暴露风险、工作时长等多重因素后,才能做成科学、经济、合理且合规的策略,因此我们普遍采用由英国化学工程师协会颁布的如下方法进行决策:


    首先我们依据HPAPI的生产批量、产尘风险、接触时长等因素确定产品的暴露风险(EP):


    批量的划分原则:

    产尘风险的划分原则:接触时长一般以30分钟为分界线,大于30分钟为长,小于30分钟为短;

    产尘风险的划分原则:


    其次我们依据EP和OEL值,确定需要的密闭策略(CS)级别,方法如图所示:

    备注:依据OEL值将危险等级从A到F分成6个级别,其中F级是最危险的产品;

    最后依据密闭策略级别选择相应的防护设备,推荐的选择方式如下:


    设备选择的示意图如下:


    03
    总结


    高危害药物的生产企业应综合评估GMP和工业卫生两者的需求,从而确保所有的风险得到了充分地管理和控制,包括对产品还是对员工的风险。只有在基于科学、合规性、工业卫生、风险评估的基础上建立的密闭策略,才能实现高危害药物生产设施的有效、经济、安全和长久的运行。
     
    参考文献
    1.   ISPE 基准指南 7 基于风险的制药产品生产
    2.   GBZ 2.1-2007 《工作场所有害因素职业接触限值》
    3.   ICH Q3D.《元素杂志的指导原则》
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